基于肠促胰素的皮质醇控制：未来 50 年的发展

肠促葡萄糖效（Incretin）是一类在食可作碳水化合物可作质诱发下，由肠胃孕酮肝细胞小分子腺体的孕酮，可通过有助于β肝细胞的肝肝细胞效腺体、诱发α肝细胞不合适的葡萄糖升糖效腺体、延缓胃排空及诱发味觉等多个必需顺利进行机体体温平衡状态抑制。

在无论如何的十年里，基于肠促葡萄糖效的病人制剂剂，最主要葡萄糖高体温效样多肽 1（GLP-1）多肽酪氨酸剂和二多肽基多肽酶（DPP-4）诱发剂，加强了对 2 改型乳癌的基本管理。现阶段的病人未必需要最主要长效 GLP-1 多肽酪氨酸剂、GLP-1 N-和基石肝肝细胞效以固定比例第一组的混小分子本品以及皮下显像的可仍然透析 GLP-1 多肽酪氨酸剂的微改型渗透液压。

今后，制剂或吸入 GLP-1 N-有有可能带进虚幻。此外，制剂促 GLP-1 腺体剂如通过 G 蛋白质氨酸多肽、核法尼醇 X 多肽（FXR）以及 G 蛋白质氨酸胆汁酸酪氨酸多肽（TGR5）现阶段仍在研究者过渡阶段。

GLP-1 与其它胃肠孕酮如 YY 多肽、葡萄糖高体温效、胃泌效、依赖性促肝肝细胞效（GIP）、肠促葡萄糖酶多肽、葡萄糖泌效，毛细血管活性肠多肽（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶酪氨酸多肽（PACAP）的结合有可能降低 GLP-1 增高体温和腰围的振荡。基于肠促葡萄糖效病人在其它课题的应用课题也受到越来越多的关注，如 1 改型乳癌、糖葡萄糖所致、厌食症、多囊卵巢综合征、非酒精性三酸甘油酯性肝病（NAFLD）和非酒精性三酸甘油酯性肝炎（NASH）、甚至神经神经性显露血等层面。

因此，在今后几年基于肠促葡萄糖效的病人有可能未必集中于 2 改型乳癌。这篇文章是 Diabetologia 杂志「今后 50 年」活动评论系列里面的一篇，以纪念日 Diabetologia 杂志创办五十周年（1965–2015）。

基于肠促葡萄糖效病人的「今世和今生」

基于肠促葡萄糖效病人的蓬勃发展是降糖新制剂剂基石研究者未必取得成功且有着代表性的例证。在化学物质研究者里面找到，制剂和制剂后肝肝细胞效腺体的降低量相同，随后找到这一现象的原因是肠促葡萄糖效 GIP 和 GLP-1 的诱发作用。研究者者小分子和制取了这些多肽孕酮并通过制剂至 2 改型乳癌高血压，由此找到了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 诱发剂被确看来提高抑制 GLP-1 的直接必需。

今天，有相同特点的 DPP-4 诱发剂可以常用，尽管其结构和制剂代动力学或多或少再加异，但这些化合可作的制剂效学特点和针灸总括相似。各种 GLP-1 N-已有别于相同的更长方式也（如比如说、脂质侧链、吡咯氨酸生物膜以及制取基于微球的缓效本品）。

一般而言，GLP-1 N-可以分为短效（主要操控餐后体温）和长效（24 全程具备活性、主要操控空腹体温及降低餐后体温波动）两种本品。相同 GLP-1 N-和 DPP-4 诱发剂的特点使得基于肠促肝肝细胞效的病人非常为独创。

基于肠促葡萄糖效病人的充满信心：现阶段都能注意到的

GLP-1 多肽酪氨酸剂课题近来的蓬勃发展主要集里面在长效本品（即每周或非常仍然施打一次）和非常加有效率的给制剂控制系统及施打刷设备。现阶段，各种一周一次 GLP-1 多肽酪氨酸剂不太可能被引进或保持稳定疗程过渡阶段。鉴于其病人窗陡峭，定义为降糖缺点和消化道副诱发作用之间的平衡，相比现有的化合可作，今后的长效 GLP-1 多肽酪氨酸剂大大降低治果而副诱发作用降低却是不太有可能。

其它最主要皮下显像的微改型渗透液压，都能年里面 6 个月或非常仍然释放艾塞那多肽。另外，有些发达国家有 GLP-1 N-和基石肝肝细胞效以固定比例混小分子的第一组剂。这种混小分子本品与个别化合可作相比优势在于基本上能非常好地操控糖类血红蛋白质（HbA1c）且较 GLP-1 多肽酪氨酸剂单制剂病人焦虑副诱发作用注意到亲率非常低。

与开发新长效化合可作/本品的蓬勃新趋势相对应，必要性聚焦其病人潜力甚至短效 GLP-1 N-对于操控餐后体温也将带进版块。今后化合可作的半衰期较短效本品非常短均 1 ~2 h，这些化合可作有可能作为长效 GLP-1 多肽酪氨酸剂或N-对基石肝肝细胞效病人的补充。短效 GLP-1 N-的一个缺点是焦虑和呕吐的注意到亲率非常高。现阶段，一周一次的制剂 DPP-4 诱发剂也即将研究者里面。

基于肠促葡萄糖效病人的充满信心：现阶段还未能注意到的

给制剂的新必需

制剂 GLP-1 都能全然使体温恢复正常，且 GLP-1 N-有着较强的降体温振荡，但皮射仍不会使许多高血压体温恢复正常。经过DPP-4 诱发剂病人，HbA1c

其它给制剂步骤最主要：吸入本品，但脾里面 GLP-1 的局部增殖振荡有可能限制这种步骤；消化道或直肠给制剂，无论如何不太可能或多或少聚焦，但不太有可能在针灸实践里面应用课题；GLP-1 实际上进入化学物质循环控制系统（如腹腔或制剂）的给制剂必需在今后有可能需要必要性聚焦。

弱化抑制 GLP-1 腺体是今后或许聚焦的思路。现阶段针对肠胃 L 肝细胞 G 蛋白质氨酸多肽（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的思路理论上都能操控体温，但操控体温直接的化合可作公共实用性再加。其它未必需要最主要碳水化合物实超载，主要是蛋白质糖类。事实上，减重复发抑制 GLP-1 浓度降低了约 5 – 10 倍，这倾向默许诱发抑制 GLP-1 腺体的理论依据，但是现阶段还未能找到理想的诱发 L 肝细胞腺体 GLP-1 的步骤。

可以想象，在今后 50 年，基因病人有可能达到一个应用课题课题的针灸应用课题水平。通过基因病人关键技术，葡萄糖高体温效原通过基因病人关键技术（如借助于腺病毒）移转到到其它特点的肝细胞有有可能所致抑制 GLP-1 腺体增多。

GIP 多肽酪氨酸剂和酪氨酸剂

由于其都能弱化餐后诱发肝肝细胞效腺体的认知诱发作用，GIP 已被看来作为一个潜在的降糖制剂剂。然而，相同于 GLP-1，GIP 在 2 改型乳癌高血压里面促肝肝细胞效腺体诱发作用未必明显，甚至有报导 GIP 都能降低葡萄糖高体温效水平。在高体温动可作基本概念里面，化学修饰的 GIP N-有着一定的降体温振荡，但并从未能在 2 改型乳癌高血压里面顺利进行验证。

同时，在啮齿类动可作基本概念里面，GIP 酪氨酸剂都能加强肝肝细胞理智阻止厌食症蓬勃发展，但同样地，这类化可作也尚未能在乳癌或厌食症高血压里面顺利进行验证。鉴于 GIP 在有助于肝肝细胞效腺体和三酸甘油酯沉积层面存在部份无论如何的振荡，我们不会赞同 GIP 多肽酪氨酸剂或酪氨酸剂能发挥作用病人诱发作用。

双/复合可作

除了 GLP-1 ， GIP 和其他多肽类孕酮也有降糖诱发作用。在动可作基本概念里面，酪氨酸葡萄糖高体温效多肽都能加强厌食症和肝肝细胞效抵抗。虽然 GIP 和葡萄糖高体温效在 2 改型乳癌和厌食症高血压里面的针灸病人里面却是并从未能观感显露充足的论据，但在刚的将来这些孕酮与 GLP-1 借助于有可能带进一种新病人思路。通过显现显露混小分子多肽，各种多肽可以复合可作酪氨酸或阻塞。如胃泌酸抑制效不均能酪氨酸 GLP-1 也能酪氨酸葡萄糖高体温效多肽。混小分子多肽的小分子使制剂剂对相同多肽的可塑性差分。

三重酪氨酸剂可诱发作运用于 GLP-1、GIP 和葡萄糖高体温效多肽。理论上来说，联合多肽的诱发作用必要不错，然而，由于个体孕酮诱发作用的简单化以及每种多肽副诱发作用的反转，非常改混小分子多肽结构使腰围和体温操控达到最佳缺点仍有着一定的挑战。另外的一个挑战是针灸前研究者向针灸研究者的过渡，由于存在可作种的再加异，在化学物质里面需要非常改与相同多肽可塑性之间的平衡以达到最佳缺点。

来自肠胃的其它制剂剂病人小分子

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确看来最重要的有着肠促葡萄糖效诱发作用的孕酮，其它肠胃来源的可作质也顺利进行了糖和能量平衡状态抑制，从而带进今后的病人小分子。如来源于 L 肝细胞的孕酮多肽 YY（PYY）有着较强的诱发味觉的振荡，有可能为病人厌食症和 2 改型乳癌提供另外的必需。无论如何，由胃ε肝细胞腺体的血清效，都能有助于饥饿。

因此，酪氨酸血清效的诱发作用有可能带进增高腰围的直接思路。其他胃肠孕酮，如胃泌效、葡萄糖泌效、十二指肠收缩效、毛细血管活性肠多肽以及垂体腺苷酸环化酶酪氨酸多肽在认知浓度下可以诱发肝肝细胞效腺体。因此，理论上这些孕酮可以运用于 2 改型乳癌的病人。

近来有研究者断定，高浓度胆汁酸与 GLP-1 浓度降低和体温加强有关，有可能是通过抑制肠胃孕酮 L 肝细胞的 FXR 和 TGR5 发挥作用诱发作用。因此，这些多肽也有可能带进通过降低 GLP-1 的腺体达到病人目的的潜在小分子。先前，越来越多的论据断定肠胃乳糖的忽略都能影响肝肝细胞理智和葡萄糖。因此，抑制肠胃细菌的组成也有可能带进今后 2 改型乳癌的病人思路。

从减重手术病人经验里面找到的制剂剂病人思路

有大量 2 改型乳癌高血压通过牙科使乳癌纾缓，因此，有外科医生提显露牙科可以作为 2 改型乳癌高血压甚至一些病态厌食症高血压的有利的病人思路。但尽量避免介入病人围手术期的死亡亲率不确定性、释放显露来不良及其它出血，我们未必看来在今后 50 年减重手术将在此之后蓬勃发展带进一种应用课题课题应用课题病人大步骤。然而，现阶段的减重手术都能指导以后的研究者，即复制术后体内的的孕酮叠加情况的制剂剂病人思路。

到现阶段为止，研究者要点在于肠促葡萄糖效 GIP 和 GLP-1。聚焦减重复发乳癌纾缓的机制有可能有助于确定其它潜在的保守病人思路的因效。这些机制最主要胃肠孕酮腺体的忽略、消化道释放显露来和胆汁酸腺体以及肠胃乳糖的叠加。此外，肠胃腺体的肝细胞q，如成纤维肝细胞生长q 19 和 21，有可能抑制减重复发体温的加强。常用制剂理学步骤找到手术所致其它q的叠加有有可能必要性帮助加强体温和腰围。

基于肠促葡萄糖效病人的公共安全问题

关于抑制心动过速（均 GLP-1 多肽酪氨酸剂）的仍然公共实用性，再次发生葡萄糖腺炎、葡萄糖腺癌、前列腺癌、肺癌、十二指肠炎和胸腔心脏病（saxagliptin 的一项实验里面）的潜在不确定性才有新闻报道。然而，在这层面数据先前仍显示显露良好的不确定性收益比。

基于肠促葡萄糖效病人的今后用制剂

现阶段，基于肠促葡萄糖效的病人主要集中于 2 改型乳癌，但各种研究者不太可能显示显露这些制剂剂在其它用制剂层面有非常为宽阔的充满信心。基于肠促葡萄糖效病人今后的一个确实用制剂为糖耐量毁坏（IGT）或空腹体温毁坏（IFG）。才有新闻报道对于厌食症和糖葡萄糖毁坏的青年人，GLP-1 多肽酪氨酸剂都能实防乳癌的再次发生，病人时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模实验提示 DPP-4 诱发剂对糖葡萄糖紊乱的个体有潜在的益处。但 IFG 或 IGT 并从未能公看来显然的性疾病，因而也从未能同样的制剂剂病人指征，这也是这类青年人制剂剂病人的主要阻碍。鉴于乳癌和 IFG/IGT 的定义或多或少主观，这种较绝对的归类步骤在今后需要自省。

妊娠期乳癌病史的妇女、多囊卵巢综合征妇女、其它 2 改型乳癌的高危青年人以及另一类性疾病 NAFLD 和 NASH 也有可能从肠促葡萄糖效病人里面受惠。

现阶段，厌食症的再次发生和流行不太可能达到了流行性感冒的程度。GLP-1 多肽酪氨酸剂近来在部份发达国家被批准后运用于病人厌食症，以后也有非常多这层面的应用课题。GLP-1 多肽酪氨酸剂现有的低剂量和剂改型能否增高腰围将证明其为厌食症的终身病人步骤。这种病人的潜在益处（仍然腰围增高、阻止乳癌和乳癌出血最主要心毛细血管重大事件）需在大改型疗程里面必要性验证。但性疾病早期的青年人观感显露的益处有可能未必在晚期组织损伤不太可能蓬勃发展到不可逆转时注意到。

近来的一些研究者断定，可以作为 1 改型乳癌高血压肝肝细胞效病人的辅助病人加强高血压体温操控。这种联合病人在今后 50 年是否都能在此之后常用还将不同在其它层面是否或多或少改进，如免疫病人或闭环肝肝细胞效给制剂控制系统。

基于肠促葡萄糖效病人的各种心毛细血管情节的研究者现阶段即将顺利进行。如果这些研究者%-有心毛细血管层面的受惠，即使体温从未能明显再加异，基于肠促葡萄糖效的制剂剂有可能在胃癌病人里面应用课题应用课题课题。然而，到现阶段为止收尾的心毛细血管情节实验未能显示显露 DPP-4 诱发剂有明显的胸腔庇护所诱发作用，部份原因有可能是研究者内部设计、病人未必需要和实验时间尺度的相比较。仍然病人或 GLP-1 N-是否也观感如此今日还尚不明确。

先前，神经神经性显露血今后有可能带进基于肠促葡萄糖效病人的一个用制剂。大量的研究者断定，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经神经性性疾病的动可作基本概念里面组织学和功用得不到加强。近来，也有新闻报道帕金森病高血压的清醒和运动障碍也或多或少加强，从而提示基于肠促葡萄糖效疗法在这一课题的病人潜力。

如何必要性提高肠促葡萄糖效课题今后的研究者？

自 GLP-1 首次确看来肝肝细胞效促泌剂已无论如何 30 年。许多认知学的重新认识和病人步骤来自于一些基石研究者。然而，有关 GLP-1 应用课题课题的生可作学振荡里面许多新问题将在今后得不到解答。今后 50 年，我们希望注意到非常多基于 GLP-1 及相关多肽特点的病人步骤，随着用制剂的区域增大而不再均限于降糖病人，根据高血压的需要未必需要最佳的病人步骤。无论如何不太可能注意到了许多迷人的结果，今后一些意料之外的找到有可能非常加有助于该课题的必要性蓬勃发展。

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编辑： 杨茜